5 septembre 2018

«Le stress a des effets à long terme sur le cerveau»

À l’Institut des neurosciences de l’École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), Carmen Sandi et son équipe ont montré que des traumatismes pré- ou postnatals pouvaient endommager certaines structures du cerveau en développement. Jusqu’à en perturber le mécanisme de l’apprentissage de la peur.

Carmen Sandi
En menant des expériences avec des rats et des souris, la neurobiologiste Carmen Sandi traque les effets du stress sur le développement du cerveau et son influence sur l’agressivité, la compétitivité et la hiérarchie sociale (photo: Christophe Chammartin).

Carmen Sandi, en quoi consiste le travail de votre équipe à l’Institut des neurosciences, dit aussi Brain Mind Institute (BMI)?

Nous étudions la façon dont le stress affecte le comportement en tentant de comprendre ses effets sur les mécanismes du cerveau responsables de changements de comportement. Autrement dit, sur les connexions cérébrales. Nous nous sommes d’abord intéressés aux effets cognitifs, à la manière dont le stress affecte la mémoire, ou encore comment le stress chronique rend les individus plus dépressifs. Plus récemment, nous nous sommes focalisés sur les effets du stress sur notre sociabilité: comment il nous rend plus agressifs ainsi que son influence sur les hiérarchies et les compétitions sociales.

Qu’avez-vous trouvé?

Quand on parle de stress, on peut faire plusieurs distinctions. Il y a d’abord la réponse aiguë au stress au niveau physiologique: des hormones comme l’adrénaline ou la cortisone augmentent le niveau de glucose dans le sang afin que l’individu soit plus efficace dans sa réaction face à une menace, lui permettant de fuir ou de combattre plus facilement. Avec par exemple davantage de glucose pour les muscles. Ensuite, il y a les effets du stress à long terme. C’est plutôt là-dessus que nous avons concentré notre travail.

C’est-à-dire?

Nous cherchons à savoir comment le stress éprouvé dans les premières années de la vie peut modifier le cerveau qui est en train de se développer. Nous savons aujourd’hui que le stress est un très fort modulateur du développement du cerveau sous de nombreux aspects. Nous étudions particulièrement comment le stress survenu durant l’enfance ou la prépuberté peut faire que certains individus plus tard dans la vie seront plus facilement agressifs ou antisociaux. Il est important de dire que, même si cela s’observe sur un groupe d’individus, les différences sont toujours assez importantes pour que

tous ceux qui auront eu ce stress ne développent pas forcément plus tard cette promptitude à la violence.

Carmen Sandi

Comment procédez-vous?

Nous travaillons sur des rats et des souris placés en situation de vulnérabilité, de stress, de traumatisme, de négligence. Nous avons trouvé chez les individus les plus affectés des altérations de microstructures du cerveau qui indiquent que le stress a probablement abîmé des circuits neuronaux importants pour l’émotivité, le contrôle de l’impulsivité. Nous avons observé de grandes différences dans la façon dont ils répondaient à des expositions répétées au stress. Certains s’adaptent un peu, mais il y en a qui ne s’adaptent pas du tout et d’autres, avec des réponses mélangées, s’adaptent trop. Ces différents profils déboucheront sur divers comportements plus tard.

Quels dysfonctionnements avez-vous pu observer dans le cerveau des animaux stressés?

Nous avons par exemple trouvé des preuves que chez les individus plus agressifs, le complexe amygdalien, une zone du cerveau très importante pour l’émotivité, s’activait davantage. Nous avons aussi constaté une activation anormale du cortex préfrontal, la région du cerveau aidant normalement à contenir l’émotivité et à contrôler notamment les comportements sociaux. Nous avons aussi vu qu’il y avait une altération de diverses molécules importantes pour le métabolisme dans les fonctions mitochondriales, ainsi que des enzymes ou de gènes importants pour l’établissement des connexions neuronales.

En d’autres termes?

Nous avons des protéines dans le cerveau dont le rôle est d’assurer la connectivité des tissus et des synapses. Si cette «colle» est trop abondante, le cerveau devient trop «poisseux», empêchant les neurones de migrer vers d’autres régions cérébrales et ensuite d’établir des connexions. Nous avons constaté qu’un très haut niveau de stress prénatal provoquait une réaction conduisant à beaucoup de changements dans le cerveau et affectait aussi les récepteurs NMDA, essentiels à la mémoire. Nous avons également observé des altérations d’un autre mécanisme du cerveau dans le complexe amygdalien, important entre autres pour l’apprentissage de la peur.

Avec quelles conséquences?

Les individus pathologiquement agressifs et présentant des traits d’insensibilité et de manque d’émotion ont un problème avec l’apprentissage de la peur. Ils ne sont pas effrayés par la menace. Or, les enfants sont socialisés par la punition, la menace, l’apprentissage de la peur.

S’ils n’apprennent pas de la peur, s’ils ne redoutent pas la punition, il est difficile de changer leur comportement.

Carmen Sandi

Cela a été démontré chez les psychopathes. Des individus normaux, après avoir expérimenté par exemple un type de douleur tel qu’une piqûre, réagissent la fois suivante avec un mécanisme de peur. Les psychopathes, non. Ils n’apprennent pas.

Vous avez même testé un médicament pouvant améliorer la situation…

Nous avons fait des expériences pharmacologiques avec la D-Cyclosérine, qui est sur le marché pour d’autres traitements, mais dont nous savions qu’elle facilitait les fonctions des récepteurs NMDA. Nous avons donné ce médicament à des animaux chez lesquels nous avions identifié un dysfonctionnement de ces récepteurs, avant de leur faire subir des tests en lien avec la peur, l’anxiété, l’agressivité. Nous avons pu voir que cela pouvait diminuer les dysfonctionnements.

Pour Carmen Sandi, l’apport de médicaments est parfois nécessaire pour permettre ensuite une thérapie comportementale (photo: Christophe Chammartin).

Le but de vos recherches est-il de pouvoir soigner à terme les dysfonctions cérébrales?

Un traitement pharmacologique des maladies psychiatriques est très difficile à mener: le cerveau est trop complexe et nombre de compagnies pharmaceutiques ont stoppé leurs programmes de recherches en psychiatrie parce que cela nécessite beaucoup d’investissements. En réalité, nous en savons très peu sur les mécanismes de base du cerveau, sur la façon dont il fonctionne vraiment.

Le monde psychiatrique est-il intéressé par vos recherches?

De plus en plus, dans pas mal d’endroits du monde, y compris en Suisse. Des départements de psychiatrie collaborent étroitement avec des instituts de neurosciences pour mieux comprendre la psychopathie, la schizophrénie ou encore l’agressivité.

L’approche médicamenteuse pour traiter les déficiences mentales n’a pas non plus très bonne réputation auprès du grand public.

Parfois un médicament n’est pas nécessaire. Pour une dépression ou de l’anxiété, la cause pourrait être la façon dont l’individu interprète la réalité. Dans ces cas, une approche psychologique classique peut suffire. Mais certains cas ont leur origine dans le cerveau. Il est difficile pour un cerveau qui ne serait pas tout à fait normal de se comporter autrement. Afin de provoquer un réel changement, de l’ouvrir à plus de possibilités comportementales, nous devons l’aider avec des médicaments. Le médicament ne fera pas tout, mais il pourra parfois améliorer la plasticité du cerveau, ce qui permettra ensuite d’intervenir avec des traitements psychologiques ou psychiatriques.

Y a-t-il des limites au traitement des dysfonctionnements du cerveau?

Certaines personnes développent une résistance au traitement contre la dépression et veulent juste mourir. Des études neuropsychiatriques montrent que leurs circuits neuronaux ne réagissent à rien, ni à l’émotion ni à quoi que ce soit. Dans le cas par exemple de la psychopathie, il n’y a pas de traitement. Les rares chercheurs qui ont essayé d’en trouver un ont renoncé. D’abord parce que ces patients ne sont pas très sympathiques et aussi parce que,

avec une approche simplement comportementale, on ne peut pas garantir qu’ils soient guéris

Carmen Sandi

et ne recommencent, une fois sortis de prison, à commettre des actes criminels. Il est donc très important de continuer à étudier les sources neuropsychiatriques de ces troubles si l’on veut arriver à trouver un traitement efficace.

Comment des études et des expériences sur le cerveau de souris ou de rats peuvent-elles être valables pour l’homme?

Si nous parlons du langage, bien sûr ce n’est pas possible. Pourtant, les impacts du stress sur le cerveau de rongeurs et d’humains sont très similaires. Chez les animaux, nous pouvons aller voir les mécanismes moléculaires à l’intérieur. Avec les humains, c’est plus difficile. Si par exemple nous mettons des animaux rendus plus agressifs en raison d’un stress péripubertien en contact avec d’autres individus, ils vont se battre. Et quand on examine la façon avec laquelle le cerveau réagit, on retrouve les mêmes phénomènes – soit une hypoactivation du complexe amygdalien et du cortex préfrontal – que chez les personnalités borderline ou agressives.

Selon Carmen Sandi, les impacts du stress sur le cerveau de rongeurs et d’humains sont très similaires (photo: Christophe Chammartin).

Pourquoi vous êtes-vous également intéressée aux hiérarchies sociales?

Les hiérarchies et la compétitivité sont une part importante du comportement social et du cerveau social. On comprend de plus en plus le rôle que joue la hiérarchie sociale pour notre bien-être et notre santé mentale. Nous avons trouvé dans nos recherches que cela affecte aussi la confiance en soi. Si un individu par exemple doit trouver sa place dans un nouveau groupe ou passer un entretien d’embauche, le niveau de stress et d’anxiété sera élevé. Nous voulions voir quelles pouvaient être les conséquences. Nous utilisons maintenant la réalité virtuelle pour essayer de comprendre comment le stress et aussi la personnalité peuvent affecter cette compétitivité sociale. Nous avons pu par exemple identifier chez des individus très anxieux un métabolisme particulier des neurones dans des circuits cérébraux importants pour la motivation et pour la confiance en soi, comme les fonctions mitochondriales.

Tout est un peu écrit à l’avance, en somme…

La génétique est importante, mais c’est aussi une question d’apprentissage. La confiance en soi agit comme un ‹booster›.

Carmen Sandi

C’est quelque chose que nous observons quand nous exposons des animaux au stress de façon aiguë. L’animal est alors moins capable de gagner la compétition sociale. Il existe bien sûr des individus qui seront, de par leur personnalité, plus ou moins naturellement anxieux, mais on peut aussi voir des différences importantes amenées par un stress aigu, avec des effets sur la mitochondrie.

L’expérimentation animale est de plus en plus mal vue. Cela vous pose-t-il problème?

Il est très utile d’étudier les animaux pour être capable de mieux étudier l’homme. C’est notre façon de travailler parce que nous n’avons que des possibilités très réduites de faire des expériences sur les humains. Vous ne pouvez pas essayer des traitements juste pour voir ce qui se passe. Mais nous réalisons maintenant aussi des études sur les humains grâce à la spectroscopie qui nous permet d’examiner le métabolisme des régions cérébrales qui nous intéressent.

Ne faut-il pas craindre une société où l’anxiété et le stress pourront être traités à un point tel qu’il n’y aura de place que pour des vainqueurs et des compétiteurs?

Il sera difficile de progresser rapidement dans la guérison du stress et de l’anxiété qui sont les plus grands problèmes à venir. Ils sont déjà très importants, mais cela va empirer, ainsi que la dépression. Avec des collègues, nous sommes en train de mettre en place des «réseaux stress» réunissant tous les scientifiques qui travaillent en Suisse sur cette question: biologistes, économistes, sociologues. Les gens ont beaucoup de questions et il serait important d’expliquer et aussi de travailler avec les politiciens. Des contacts sont pris. Le stress, en effet, ne fait que croître dans la population et nous, scientifiques, devrions jouer un rôle.

Nous en savons de plus en plus et devons avoir un dialogue avec la société pour mieux l’aider.

Carmen Sandi

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L'éditorial de Steve Gaspoz, directeur de la rédaction.

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